Berdirinya SMA Negeri 12 Ambon merupakan hasil dari peristiwa tragis kemanusiaan pada tahun 1999 di kota Ambon dan Maluku pada umumnya. Sebelumnya, SMA Negeri 12 Ambon berfungsi sebagai kelas jauh dari SMA Negeri 9 Ambon, yang merupakan SMA Unggulan Provinsi Maluku. Namun, karena keamanan menjadi prioritas utama, seluruh proses pembelajaran terpaksa dihentikan. Para guru dan sebagian besar siswa dikembalikan ke kota dan kabupaten masing-masing.

Pada tahun 2000, SMA Negeri 9 mulai menerima siswa dengan status Reguler menggunakan fasilitas dari SMA Negeri 2 Ambon selama dua tahun. Kemudian, sekolah tersebut dipindahkan ke SMP Negeri 6 Ambon dan SD Negeri 2 Ambon. Pada tahun 2004, SMA Negeri 9 Ambon bergabung dengan SMA Muhammadiyah Ambon untuk mengembangkan pola pendidikan bersama. Namun, upaya ini tidak berlangsung lama karena gedung SMA Muhammadiyah Ambon terbakar pada tahun yang sama.

SMA Negeri 9 Ambon kemudian berpindah ke SMP Negeri 19 Ambon. Sekitar satu tahun kemudian, pada bulan April 2005, permohonan diajukan kepada Pemerintah Kota Ambon agar SMA Negeri 9 yang saat itu berlokasi di SMP Negeri 19 dapat menjadi sekolah baru, sementara SMA Negeri 9 Ambon yang berada di Waiheru tetap menjadi SMA Negeri 9 Ambon.

Melalui rekonsiliasi yang diprakarsai oleh Pemerintah Daerah Maluku dan tokoh agama serta pemuda dari dua komunitas antar agama dan masyarakat yang berada di Air Salobar, Kelurahan Nusaniwe, tercapai kesepakatan untuk mendirikan satu sekolah rekonsiliasi. Sekolah ini bertujuan menjadi sekolah perdamaian antar umat beragama di Maluku, khususnya di Kota Ambon.

Pada tahun 2006, Gubernur Maluku dan Kakanwil Agama Provinsi Maluku memperjuangkan bekas Kantor Agama di Jalan Dr. Malaihollo – Air Salobar Ambon untuk dijadikan lokasi sekolah bagi SMA Negeri 12 Ambon. Sekolah ini diharapkan dapat mengembangkan pola pendidikan rekonsiliasi antar semua komunitas.

Pada tanggal 13 Juli 2005, SMA Persiapan Negeri 12 Ambon mendapatkan izin lisan dari Pemerintah Kota untuk menerima siswa. Dan pada tanggal 31 Agustus 2005, dikeluarkan Izin Operasional Sekolah (SK Walikota Ambon No 381 tahun 2005), dengan nama SMA Negeri 12 Ambon.

Inilah gambaran singkat tentang SMA Negeri 12 Ambon, sebuah sekolah yang lahir dari semangat rekonsiliasi dan perdamaian, melayani masyarakat Maluku dengan visi yang kuat untuk menciptakan lingkungan belajar yang inklusif dan harmonis bagi semua siswa.